四环福瑞冻干机复压系统过滤器的完整性测试研究

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   在药品的冷冻干燥过程中，需要外界的无菌气体进入到干燥箱内部，对干燥箱的真空度进行控制的同时气体通过复压系统管路进入到干燥箱内。在药品冷冻干燥结束时，需要进行大气复压，以便打开小门或大门，将冻干完成以及压塞好的产品或不需要压塞的冻干原料出箱,进行下一道工序处理，其中便需要通过复压系统管路进气。过滤器的完整性直接决定冻干产品的无菌性，因此，对过滤器的完整性测试显得非常重要。

1、过滤器完整性测试的法规要求

   过滤器有多种类型，有膜式过滤器,也有非膜式过滤器。如深层过滤器、预过滤器以及纤维/线缠绕过滤器需要进行完整性检测，而非膜式过滤器一般不要求进行完整性测试。

   一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现行GMP的要求。GMP要求“对于已灭菌的过滤器的完整性检测应该在使用前和使用后立即执行，例如泡点、扩散流及压力保持试验”。

2、过滤器完整性检测的方法

   过滤器完整性检测分为破坏性和非破坏性检测2种，破坏性检测使用颗粒及挑战性试验,滤芯会受到污染而发生损坏，一般破坏性检测是由生产厂商做的，用作对过滤器的质量评价和参数验证，通过测量出口处的颗粒浓度来检测过滤器的性能指标；非破坏性检测一般由使用方和生产厂商做，不会污染和破坏过滤器，是基于物理学理论、表面张力、毛细管压力、气体可溶性、气体扩散等原理所设计的测试方法,可用于生产过程中以确认过滤器的完整性和性能，其检测原理为4种：起泡点实验BP、前进流实验FF、压力保持或压力衰减实验HP、水侵入实验WIT。

   冻干机复压系统用的过滤器滤芯一般釆用的是聚四氟乙烯（PTFE）材料，属于疏水性滤膜，可以采取上述4种方法进行完整性测试。一般从无菌性和操作性考虑，采用水侵入方法进行冻干机复压系统过滤器完整性测试是比较好的选择。

3、冻干机复压系统的组成

   冻干机复压系统一般由若干个气动隔膜阀、球阀、过滤器以及相关管道连接组成，一端连接干燥箱和冷阱，另一端一般在无菌室与氮气或压缩空气口相接，根据冻干机复压系统的要求，有的设计成可以在线完整性检测的复压系统，有的设计成不能在线完整性检测的复压系统，只能离线进行完整性检测。一般情况下，复压过滤器均要有在线灭菌功能。

3.1可在线检测过滤器完整性的复压系统

   可在线检测过滤器完整性的复压系统相对比较复杂，一般釆用0.22run除菌过滤器，由于过滤器均要进行在线完整性测试和SIP在线灭菌，相应的辅助阀门和管道比较多，比较复杂，相对成本也比较高。

在对复压系统的管道和滤芯进行灭菌时，同样要考虑到灭菌高温高压蒸汽对滤膜的损坏问题，过滤器滤膜的上下游压力差不能超过0.05MPa,压差过大容易冲坏滤膜。

4、釆用水侵入方法进行过滤器完整性测试

   结合冻干机复压系统的实际配置情况，给滤芯加满水，要求必须在加压前就注满水。同时，加压后也必须保证水已经将滤芯全部浸满，连接好验证以后，要确保供给验证仪的气体是稳定可靠的无菌氮气，一般稳定在0.5MPa。在测试前,要保证系统的管路是没有泄漏的，压力可以稳定保持，验证仪通过自检程序来确认系统管路及过滤器没有泄漏，验证仪连接好以后，通过滤芯上游加压，釆用自动检测程序进行检测，检测时要确保下游保持与大气畅通。

   过滤器完整性的测试一般是在灭菌后、冻干前进行，当然应该在冻干结束后立即进行完整性测试，如果冻干结束后测试出来过滤器完整性不合格，则要对前一批冻干产品进行追溯，若前一批冻干产品存在无菌污染地风险，则要对冻干产品按照有关要求进行报废处理。

5、结语

   冻干机复压系统过滤器完整性测试非常关键，水侵入方法无菌性好，没有残留，验证完以后对过滤器进行干燥快，在线自动检测操作方便，稳定性好，对保证产品在冻干过程的掺气以及复压进气的无菌性起到很好的保护作用，此法应在实践中不断加以推广和运用。